Лікарі розповіли, чому рак підшлункової залози не боїться імунотерапії

Імунітет повинен знищувати не тільки віруси з бактеріями, але і злоякісні клітини. Але у злоякісних клітин є різні хитрощі, які дозволяють їм залишатися непомітними для імунітету. Однак якщо імунній системі, так би мовити, відкрити очі, то вона побачить пухлина і почне її винищувати. Суть імунотерапії в тому і полягає, щоб активувати протиракові властивості імунітету. Тут використовують різні підходи, і два иммунотерапевтических відкриття навіть удостоїлися недавно Нобелівської премії.

Але різні види раку по-різному реагують на імунотерапію, і рак підшлункової залози в цьому сенсі один з найстійкіших. Він не реагує саме на «нобелівські« методи терапії, засновані на тому, що у імунітету в прямому сенсі відключають гальма. 
У імунної системи є запобіжники, клітини і молекули, які стежать, щоб захисна реакція була у справі і адекватна загрозі - щоб імунітет не впадав в агресію без приводу і щоб імунна активність вщухала в міру зникнення небезпеки. У число таких запобіжників входять білки PD-1 і CTLA-4, що сидять на поверхні Т-лімфоцитів, які зазвичай знищують хворі клітини, в тому числі і ракові. 
PD-1 і CTLA-4 заспокоюють Т-лімфоцити, тобто якщо PD-1 і CTLA-4 активні, Т-лімфоцити нікого не вбивають. Ракові клітини якраз підтримують PD-1 і CTLA-4 у включеному стані, так що імунітет пухлина ігнорує. Але якщо відключити PD-1 і CTLA-4 - іншими словами, зірвати лімфоцитам гальма - то імунна система почне полювати на ракові клітини. 

Але і Т-лімфоцити з зірваними гальмами все одно чомусь не чіпають клітини раку підшлункової залози. Тут може бути кілька причин. По-перше, активність імунних клітин залежить не тільки від цих двох білків. І в самій ракової пухлини можуть бути якісь інші клітини, які присипляють пильність Т-лімфоцитів, використовуючи якісь інші клітинно-молекулярні механізми. По-друге, власне у ракових клітин можуть бути особливості, через які лімфоцити просто не можуть їх виявити. 

Чому імунні клітини починають атакувати ракові? Тому що імунні клітини відчувають на поверхні ракових клітин особливі молекули, які видають ракові клітини з головою. Але особливі ракові молекули не наводяться на поверхні клітин просто так. Днями ми писали про білках головного комплексу гістосумісності (MHC), або людських лейкоцитарних антигенах (HLA), які служать чимось на зразок клітинного паспорта: вони сидять на клітинній мембрані і тримають на собі уламки різних клітинних білків. 
Імунні клітини перевіряють, що тримають на собі білки MHC: якщо вони тримають уламки звичайних клітинних білків, то клітина здорова і чіпати її не треба; якщо ж вони тримають уламки вірусних або бактеріальних молекул, то клітина інфікована і її потрібно знищити. І якщо білки MHC тримають уламки інших білків, які притаманні раковим клітинам, то таку клітину теж потрібно знищити. 

Кажуть, що білки MHC займаються презентацією антигенів - молекул, на які імунна система може відреагувати. І якщо в генах MHC трапляється мутація, то вони вже не можуть показувати імунним клітинам різні антигени, або показують їх погано. Деякі ракові клітини рятуються від імунітету якраз завдяки тому, що в генах MHC у них мутувати. 

Але рак підшлункової залози в цьому сенсі особливий: мутації в генах MHC у нього зустрічаються не більше ніж в 1% випадків, і одночасно в клітинах раку підшлункової в більш ніж 60% випадків рівень MHC нижче належного, або ж MHC зовсім відсутні (що особливо помітно у метастазне клітин). 
Дослідники з Нью-Йоркського університету пишуть в Nature, що клітини раку підшлункової позбавляються від білків MHC за допомогою важливого клітинного процесу під назвою аутофагія. За допомогою аутофагії клітина перетравлює стали непотрібними білки і цілі органели, щоб з їх запчастин знову зробити що-небудь корисне (до речі, за розшифровку механізму аутофагії теж дали Нобелівську премію кілька років тому). Те, що потрібно переварити, розщепити, розібрати на частини, метится спеціальною міткою, після чого позначений сміття упаковується в мембранний пухирець - аутофагосому; потім аутофагосома зливається з іншим мембранним бульбашкою - лізосомах, якій містяться розщеплюють ферменти. 

І ось виявилося, що у клітин раку підшлункової залози мало білків MHC на поверхні - зате багато білків MHC в аутофагосомах, «самопереварівательних бульбашках». Вдалося також знайти білок-рецептор, який відправляє MHC-білки на розщеплення. Аутофагія можна придушити або генетичною інженерією, або деякими речовинами (наприклад, хлорохіном, який зараз бурхливо обговорюють як один із засобів проти коронавируса SARS-CoV-2). 
Якщо у піддослідних мишей з раком підшлункової Аутофагія якимось чином придушували, то у мишей активувалися Т-лімфоцити, завдання яких була у винищуванні ракових клітин - ці Т-лімфоцити масово приходили в пухлину, а якщо мишам ще й давали імунотерапевтичні препарати, то хвороба у тварин помітно відступала. 

Насправді, як пише портал Nature, фахівці давно знали про те, що для раку підшлункової залози аутофагія дуже і дуже важлива; неясно було тільки, чому саме аутофагія так корисна саме раковим клітинам. Також порівняно давно блокують одну зі стадій аутофагії; обидві речовини, які вже не одне десятиліття використовують як засіб від малярії, відчували проти злоякісних пухлин, але результати тоді виходили не дуже видатні. 
Можливо, що після нових даних інтерес до протиракових властивостями хлорохина знову воскресне, і рак підшлункової залози можна буде успішно лікувати иммунотерапевтических методами, посиленими цим протималярійних засобом або ж його аналогом.

Фото: ua

Важно! Материал подготовлен на основании последних, научно проверенных и актуальных исследований в сфере медицины. Материал, подготовленный журналистом «Lenta.UA», носит исключительно информационный характер и не является призывом к действию или основой для установления медицинского диагноза. Все решения, касающиеся здоровья, должны быть обязательно согласованы с Вашим лечащим врачом, призываем обязательно обращаться к специалистам.